Emily no encaja ni en su casa ni en la escuela, pero un día encuentra un perrito rojo que se vuelve su mejor amigo. El problema es que Clifford crece de golpe y se vuelve gigante. Una empresa de genética se interesa en él, así que Emily y su tío Casey huyen por Nueva York para protegerlo. En el camino, Clifford cambia a todos los que conoce, y les enseña a Emily y a su tío qué es aceptar y querer sin condiciones.