Smith es un soplón de la mafia escondido por testigos protegidos. Decide fugarse al desierto de Arizona. Los federales lo alcanzan y lo rescatan justo antes de que unos sicarios lo maten. Mientras huyen, los dos agentes que lo cuidan agarran una carretera abandonada apodada 'Ruta 666' después de la muerte rara de una pandilla de presos. Los tres pronto descubren qué pasó con los presos y por qué la carretera tiene ese nombre.