En Tokio, un chico tímido y sin carácter llamado Sena Kobayakawa entra a la preparatoria Deimon. Lo único que se le da bien es correr rápido y ser ágil. El capitán del equipo de fútbol americano, Yoichi Hiruma, se da cuenta y lo obliga a unirse a los Devil Bats como corredor. Para que ningún otro equipo lo robe, Sena finge ser el secretario del equipo y juega con un casco con visera, con el nombre de "Eyeshield 21". Así nadie descubre quién es.