La serie retoma la historia de los agentes del FBI, Fox Mulder (David Duchovny) y Dana Scully (Gillian Anderson), quienes vuelven de su retiro para reabrir los «Expedientes X». Lo que les reúne es una llamada de su antiguo jefe, Walter Skinner (Mitch Pileggi), cuando un teórico de la conspiración llamado Tad O’Malley (Joel McHale) dice tener evidencias del hecho que trataron de probar ambos en su etapa en el FBI, una conspiración de nivel global que encubre la amenaza extraterrestre.